• リンパ増殖性疾患とは生理的なリンパ節腫脹、リンパ増多症を除く、リンパ増殖症の総称である。
• 近年、HIV感染に伴う日和見腫瘍、同種臓器移植患者、自己免疫疾患患者での免疫抑制剤投与後に発生する医原性腫瘍が注目されている。
• 病理組織学的にはびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、Buekittリンパ腫、T細胞性リンパ腫、古典的Hodgkinリンパ腫などさまざまな像が認められる。
• またEBウイルス陽性例も多いことも知られている。
• 免疫不全状態の改善により、可逆性を示す場合があることも特徴である。

WHO分類第4版では免疫不全関連リンパ増殖性疾患は、通常のリンパ腫分類のような腫瘍細胞の特性に基づいた分類とは異なり、病因に基づく分類となっている。

≪免疫不全関連リンパ増殖異常症（WHO分類第4版）≫

• 関節リウマチ患者では一般集団よりも2～4倍悪性リンパ腫の発生率が高い。(Arch Intern Med.2005;165:2337,Arthritis Res Ther.2008;10:R45).日本人ではさらに高く2～6倍と報告されている(Rheumatol Int.2011;31:1487,J Rheumatol.2015;42:564) 。
• 関節リウマチではシェーグレン症候群がしばしば合併しますが、シェーグレン症候群でのリンパ腫発生のリスクは18.8倍と非常に高く（、耳下腺発症、MALTリンパ腫が特に多いとされています。

MTX治療中の関節リウマチ患者に発現したリンパ増殖性疾患の特徴としては以下の点が挙げられる。

1. 診断時年齢は60－70歳が多い。
2. MTX投与開始からリンパ増殖性疾患発症までは平均5年（2年以上が90%だが1年未満も4.1%)
3. 発熱、体重減少などの全身症状を有することが多い。
4. 節外性病変（消化管、皮膚、肝臓、脾臓、肺、腎臓、甲状腺、骨髄、軟部組織）が40-50％
5. B細胞性リンパ腫が多い
6. EBウイルス陽性が多い：DLBCLの60%（通常5％以下）、濾胞性リンパ腫の30％（通常陰性）
7. 投与量と投与期間は決まった傾向はない。発現時8㎎/週以下の症例が78％、投与期間2年以上は90%（リウマトレックス適正使用情報vol.21）

• MTX-LPDの発症機序は明らかでないが、自己免疫疾患である関節リウマチ、加齢、MTX使用によるT細胞機能低下が起こる。
• 抑制性T細胞や細胞障害性T細胞の機能低下により、自己抗原刺激により過剰に活性化されたB細胞を抑制できなくなり、B細胞の不死化からトランスフォースした異型細胞が処理できなくなり、リンパ増殖性疾患が生じると考えられている。
• 一方でT細胞機能低下により、EBウイルスの再活性化が生じ、こちらもB細胞活性化に影響する。

• リンパ節腫脹、sIL-2R上昇などでMTX-LPDが疑われた場合、まずはMTXを中止して経過観察されることも多いため、必ずしも病理組織学的な検索がなされないこともある。
• 組織検索がなされた報告では、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫が最多、次いで多形型B細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫が多い。T細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫なども少数ながらみられる。反応性リンパ節腫脹とされることもある。(Eur J Haematol.2013;91:20)
• EBウイルスは約60％にみられ、非MTX-LPDと比較すると高い。EBV陽性例では自然軽快率が高い。
• 再燃率は組織型により違う可能性があり、DLBCL8％に対してHodgkin病90%、濾胞性リンパ腫50%とする報告もある。

• MTX中止後に自然軽快する例が多い。悪性リンパ腫発現後の処置が特定できた467件中、339例（72.6%)で「投与中止で観察」されており、86.7%（262/302例）で退縮が確認された。
• 「投与中止＋化学療法」を選択された割合は31.4%(60/191例）であった。
• 再発は9.3%(24/258例）に認めた。再発期間が確認された15例中14例で2年以内に再発。

（リウマトレックス適正使用情報vol.21より）

• 高齢者、診断の遅れ、合併症により治療が十分に行えない場合には予後不良である。

１、MTX投与前の患者選定

• MTX診療ガイドライン2016改訂版では以下の患者が”禁忌”または”慎重投与”とされている。

【禁忌】

①骨髄異型性症候群、再生不良性貧血、赤芽球癆の病歴

②過去5年以内のリンパ増殖性疾患

③著しい白血球減少(<3000/mm3）あるいは血小板減少(<50000/mm3)

【慎重投与】

①白血球数<4000/mm3、血小板<100000/mm3、薬剤性骨髄障害の既往がある場合。→葉酸併用

②リンパ増殖性疾患の既往→他の治療法も十分に検討

③リンパ節腫脹→悪性リンパ腫の除外。

２、MTX投与中のリンパ増殖性疾患を疑う徴候

• 原因不明の発熱、寝汗、体重減少、頸部／腋窩リンパ節腫脹
• 白血球分画の異常、貧血、血小板減少、高LDH血症、RAの活動性と相関しないCRP上昇。sIL-2R上昇。

３、MTX-LPDが疑われた場合。

• MTX、生物学的製剤、免疫抑制剤を中止する。
• 節外性病変も多いので、皮膚、咽頭／扁桃、軟部組織、肺陰影にも注意する。
• 結核などの感染症、リンパ腫以外の悪性腫瘍との鑑別を行う。
• MTX中止のみで2週間後に退縮傾向が認められない場合は生検を考慮する。
• 生検により悪性リンパ腫と診断された場合は速やかに血液内科コンサルトする。

４、リンパ増殖性疾患寛解後のリウマチ治療

• MTX再投与でも再燃しない場合があるものの、免疫抑制剤、生物製剤、MTX投与は極力避ける。