好酸球増多症

好酸球とは

 好酸球は顆粒球に属し、貪食できない大きな寄生虫の細胞膜を障害する酵素を細胞内顆粒の中に含む。この高裁は寄生虫だけでなく宿主の組織も同様に傷害する。

 

 骨髄由来細胞であり, 末梢血中を循環し.必要に応じて組織の中に入る。GM-CSF. IL-3、IL-5などのサイトカインは骨髄の前駆細胞から好酸球への成熟を促進する。

正常の好酸球数

 

 正常では、末梢血内には平均200/mm3(白血球の1-4%)が存在する。組織中には100倍以上の好酸球が存在していて、脾臓、リンパ節、胸腺、食道以外の消化管に多い。

 また、日内変動も大きく、約40%の変動幅があるとされ、早朝は低値で夜間が高い。血中コルチゾール濃度の日内変動に逆相関するためである。

 

 

また、住環境の影響もあり、熱帯住民で高いとする報告もある。情緒的なストレスでは減少、運動では増加する。

 

 末梢血の好酸球の寿命は3-8時間、組織での好酸球の寿命は数日間とされる。

 組織の好酸球増多が、末梢血の増加と挿管するとは限らない。

好酸球増多症

 好酸球は、およそ末梢血で1500/mm3を超えると疾患を引き起こすことが多いが、末梢血好酸球数と組織中の好酸球はかならずしも相関しない。末梢血好酸球数が正常の好酸球疾患もしばしばみられる。

 およそ、軽度増加500-1500/㎜3、中等度増加1500-5000/㎜3、高度増加5000以上と定義されている。

 蠕虫感染やアレルギー疾患などでは、2型ヘルパーT細胞や2型自然リンパ球が産生するIL-5に反応して好酸球はポリクローナルに増加する。

 

 また造血幹細胞の遺伝子異常により、モノクローナルな増殖を起こすこともあり、好酸球性白血病や慢性骨髄単球性白血病、全身肥満細胞症でみられる。

 好酸球は副腎皮質ステロイドホルモン投与されると減少するが、発熱や細菌感染、ウイルス感染でも内因性ステロイドホルモン分泌増加を反映して好酸球は減少する。

 

好酸球増多がみられる疾患

 日本内科学会の地方演題抄録検索システム「症例くん」で好酸球増多で検索すると2002年9月~2018年8月までで782例が抽出されるが、一覧表にすると以下になる。

 

 学会の症例報告なので、喘息やアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など日常見る疾患は報告されないし、症例数の少ない疾患は偶発的に合併したのかもしれないが、診断困難例に遭遇した時には参考になるだろう。

特発性

好酸球増多症候群(62)

好酸球性血管浮腫(13)、Well's  syndrome

自己免疫疾患 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(138)、IgG4関連疾患(20)、好酸球性筋膜炎(8)、好酸球性筋炎(3)、シェーグレン症候群(2)、多発血管炎性肉芽腫症、サルコイドーシス、結節性多発動脈炎(2)、若年性側頭動脈炎、Cogan症候群、顕微鏡的多発血管炎、RS3PE
 薬剤など

[臓器障害]

好酸球性肺炎、好酸球性胃腸炎、肝炎、ANCA関連血管炎、間質性腎炎、collagenotous sprue

[薬剤名]

アセトアミノフェン、アルガトロバン、イトラコナゾール、インスリン(3)、カンデサルタン、エポエチン、クリゾチニブ、クロピドグレル、サラゾスルファピリジン、シプロフロキサシン、セフトリアキソン、チアマゾール、チクロピジン、テラプレビル、デノタス、テリパラチド、ドキサゾシン、ドネペジル、ニボルブマブ、バンコマイシン、プレドニゾロン、ホラプレジンク、ミノサイクリン、メシル酸ナファモスタット、ネキシウム、ハイネゼリー、メシル酸ナファモスタット、メサラジン(6)、メトトレキサート、メロペネム、ラモトリギン、リオチロニン、レナリドマイド、レボチロキシン(2)、ロキソプロフェン、ワーファリン、潤腸湯、葛根湯/天津感冒片、半夏白朮天麻湯、造影剤(2)、健康食品

薬剤誘発性過敏症候群(DIHS/DRESS):カルバマゼピン(7)、ラモトリギン、メキシレチン(2)、アロプリノール(6)、サラゾスルファピリジン(6)、ST合剤、アセトアミノフェン、トリクロロエチレン、ゾニサミド

透析膜アレルギー、HD関連アナフィラキシー、腹膜透析導入に伴う好酸球性腹膜炎

金属アレルギー(Mn)、薬剤溶出性冠動脈ステント(シロリムス)

感染

アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(23)、アレルギー性気管支肺真菌症(カンジダ、スエヒロダケ(4)、Pseudallescheria boydii)、トキソカラ症(20)、ウェステルマン肺吸虫症(20)、糞線虫症(7)、宮崎肺吸虫症(5)、ブタ回虫症、肝吸虫症(3)、肝蛭症(2)、アジア条虫症、ヒロクチ肺吸虫症、イヌ糸状虫、コクシジオイデス症、肺接合菌症、疥癬(2)、急性A型肝炎、ジアルジア症、結核、HIV感染

血液

好酸球性白血病(17)、血管免疫芽球性T細胞性リンパ腫(3)、骨髄異形成症候群(3)、Myeloid and lymphoid neoplasm with abnormalities of FGFR1(2)、肝脾Tリンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、成人T細胞性リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫(2)、Castleman病(2)、加齢性EBウイルス関連リンパ増殖性疾患、特発性CD4陽性リンパ球減少症、Lymphomatoid granulomatosis、全身性肥満細胞症

消化器疾患

好酸球性胃腸炎(42)、好酸球性胆管炎(5)、好酸球性胆嚢炎(4)、肝好酸球性肉芽腫症(2)、好酸球性食道炎(2)、原発性硬化性胆管炎(3)、Budd-Chiari症候群(2)、自己免疫性肝炎、GM-CSF産生膵腺房細胞癌、原発性胆汁性胆管炎(2)、肝内胆管癌、喫煙関連間質性肺炎、潰瘍性大腸炎(2)、胃癌播種性骨髄癌腫症、大腸癌による骨髄癌腫症、膵性腹水、肝細胞癌

心臓

好酸球性心筋炎(23)、好酸球性冠攣縮性狭心症(11)、コレステロール塞栓症(26)、Löffler心内膜心筋炎(4)、好酸球性心外膜炎(4)

呼吸器

気管支喘息(3)、好酸球性肺炎(35)、小細胞癌(2)、好酸球性細気管支炎(2)、胸膜中皮腫(2)、好酸球性胸膜炎、膵性胸水、GM-CSF産生肺癌(2)、肺腺癌、AIDS合併ニューモシスチス肺炎

内分泌

ACTH単独欠損症(12)、副腎不全(5)、汎下垂体機能低下症(6)、GM-CSF産生甲状腺乳頭癌、甲状腺未分化癌、

その他

好酸球性蜂窩織炎(2)、腎細胞癌、木村氏病(7)、familial eosinophilia、胸腺腫、辺縁系脳炎、微小変化型ネフローゼ症候群、サルコイドーシス

()内の数字は報告症例数。

 

診断の進め方

【病歴】

  • アレルギー疾患の既往:気管支喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹
  • 薬剤:最近服用を開始した薬物
  • 食事:摂取後の腹痛・下痢を起こす食べ物。淡水の魚介類や獣肉の生食。
  • 生活歴:居住歴、旅行歴、ペット飼育歴、悪性腫瘍治療歴、放射線治療、血液透析
  • 現病歴:好酸球増加の程度と期間。随伴症状(発熱、易疲労感、浮腫、発疹、中枢神経症状[意識障害、行動異常、歩行障害、視力障碍、てんかん]、感覚障害、動悸、胸痛、咳、呼吸困難、筋肉痛、関節痛、鼻炎症状、腹痛、下痢)とその持続期間。

【理学所見】

  • 皮膚、心肺、神経所見、肝脾腫、リンパ節腫大

【検査】

  • 一次検査:血算(赤血球や好酸球の形態を含む)、胸部X線写真、腹部超音波k、心臓超音波、免疫グロブリン、便中虫卵検査
  • 二次検査:骨髄穿刺、全身CT、消化管内視鏡(消化管造影)、好中球ALP、ビタミンB12 、sIL-2R 、リンパ球表面マーカー(末梢血、骨髄、リンパ節)、遺伝子再構成、病変部位の生検、ホルモン(甲状腺、コルチゾール)、抗寄生虫抗体

これらの検査の意義については下記の各論を参照。

疾患各論

1、気管支喘息

  • 気管支喘息患者の気道には好酸球の浸潤がみられる。一方、末梢血の好酸球はしばしば正常範囲内であるが、アトピー性、非アトピー性に関わらず、軽度から中等度の増加を認める場合がある。高度の増加の場合は好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症合併を鑑別する必要がある。

2、アレルギー性鼻炎

  • 鼻汁好酸球増加とともに末梢血好酸球の増加がみられる。

3、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、天疱瘡

  • アトピー性皮膚炎は軽度の末梢血好酸球増多例が多く、重症例や症状の悪化時には増加する傾向がある。
  • 蕁麻疹は、真皮上層の一過性の浮腫であるが、薬剤や食物アレルギーに伴う蕁麻疹では好酸球数上昇が認めることがあるが、慢性蕁麻疹では末梢血好酸球数は正常が多い。
  • 尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡は表皮内への好酸球が浸潤するとともに、末梢血の好酸球も増加する。

 

4、好酸球性血管性浮腫 (episodic angioedema associated with eosinophilia)

  • 1984年 にGleichらによって初めて報告された疾患で,著明な好酸球増加と四肢の血管性浮腫を特徴とする。
  • 皮膚に浸潤した好酸球により刺激された肥満細胞からのヒスタミンが血管透過性を亢進させる。
  • 四肢に限局することも、顔面や体幹まで及ぶものもあるが、本邦からの報告は四肢限局例が多い。
  • ステロイドが著効するが、自然軽快することもある。

5、木村氏病(軟部好酸球性肉芽腫症)

  • 1948年に木村によっ て報告された原因不明の疾患で,皮下軟部組織のリンパ濾胞の増殖を伴う好酸球性肉芽腫である。
  • 経過が緩慢で頭頸部領域,特に唾液腺やその周囲リンパ節に無痛性の腫瘤をきたす良性疾患であり,特に耳下部に多く見られ耳下腺腫瘍を疑わせる腫脹を示す。
  • 若年男性の発症が多い。 耳下腺周囲での腫瘤形成が多い が,全身の皮下組織やリンパ節で発生しうる。腫瘤は比較的可動性がある弾性軟の腫瘤であり,周囲との境界は不明瞭な皮下腫瘤として触れる。掻痒感や皮膚の色素沈着を伴うことが多い。
  • 腫瘤は一カ所だけでなく,同側に多発性に発生したり,対側に腫瘤を形成する場合がある。
  • 血液検査では,末梢血好酸球数の上昇と血清IgE値の高値を伴い,アトピー性皮膚炎やアレルギー性鼻炎を合併する症例が多い。
  • ステロイド全身投与、ステロイド局所注射が有効。軽症の場合は抗アレルギー薬を試されることもある。

 

6、好酸球性筋膜炎(eosinophilic faciitis)

 

  • Shulmanが1974年に最初に報告した。対称性(片側でもよい)の四肢、時に体幹や顔面の疼痛、発赤、腫脹、硬化を特徴とし、発熱や体重減少がみられることもある。筋肉痛も高率にみる。
  • 過度な筋肉労作後の急激な発症がしばしばみられる。
  • 皮膚硬化,関節拘縮をみることも多い。静脈の走行と一致した皮膚の陥凹(groove sign)がよく知られている(写真)。
  • オレンジ様皮膚(‘peau d’orange)と呼ばれる色素沈着をみることがある。
  • 四肢に多く(70~90%)、体幹や頸部に生じることもある(6~30%)
  • レイノー現象を欠き、毛細血管異常を認めない。
  • 臓器症状は通常伴わない。
  • 血液検査では末梢血好酸球増多、血沈亢進、高γグ ロブ リン血症をみる。
  • 組織学的には,筋膜の肥厚とリンパ球、形質細胞の浸潤を認めるが,好酸球の筋膜への優位な浸潤は 必須でない。
  • 血小板減少症、骨髄単球性白血病、慢性リンパ性白血病、再生不良性貧血、骨髄増殖性疾患、悪性リンパ腫、骨髄腫、
  • ステロイドは70~90%の症例で奏功する。PSL0.5~1㎎/㎏/日で治療されることが多いが、ステロイドパルス療法(Lebeauxら)やMTX併用(Ulzalら)の有効性の報告もある。

7、寄生虫疾患

  • 一般に寄生虫疾患では末梢血好酸球数増加は軽度~中等度のものが多い。腸管寄生よりも組織侵入性のものの方が、好酸球増加の程度も頻度も高い。
  • 同一患者でも好酸球数は変動し、無治療で正常化することもある。
  • 抗寄生虫抗体スクリーニング(SRL委託)はイヌ糸状虫、イヌ回虫、ブタ回虫、アニサキス、顎口虫、糞線虫、ウエステルマン肺吸虫、宮崎肺吸虫、肝蛭、肝吸虫、マンソン孤虫、有鉤嚢虫の抗体をスクリーニングできる。血清以外でも髄液、胸水、腹水、心嚢水、前房水、硝子体液の検査を行こともある。過去の感染と活動性の感染の区別は困難なのでペア血清を参考にする(参照:「寄生虫症の検査と診断」)。
  • 好酸球増加を伴う寄生虫感染症を一覧にした。

8、免疫不全

  • 高IgE症候群は、化膿性感染の反復、慢性湿疹、高IgE血症、好中球走化能低下(貪食、殺菌能は正常)、細胞性免疫低下を主徴として好酸球増多を伴う。IFNγ分泌不全とIL-4産生亢進による。
  • Wiscott-Aldrich症候群は、湿疹、反復する感染症、血小板減少による出血傾向を主徴とするX染色体劣性遺伝疾患(一部は常染色体劣性遺伝)である。

9、非造血器悪性腫瘍

  • 0.6~6%以上の非造血器悪性腫瘍で末梢血好酸球数が増加する。
  • 肺、消化器系腫瘍の頻度が高いが、転移を伴う進行癌であることが多い。

10、造血器悪性腫瘍に伴う好酸球増多

  • 好酸球性白血病は多能性幹細胞レベルの以上により、好酸球系細胞が腫瘍性に増加する疾患である。好酸球のモノクローナルな増殖を認めれば診断できる。
  • 特発性好酸球増多症の10~20%はFIP1L1-PDGFRA融合遺伝子陽性の好酸球性白血病とされる。この遺伝子異常は染色体4q12で微小な部分欠失により生じ、通常の染色体Gバンド法では検出されないためFISH法による検索が必要である。骨髄液でなくても末梢血で検査可能である。男性が90%、脾腫の合併率が高い等の特徴がある。
  • 他に、3つの受容体型チロシンキナーゼ、PDGFRA(4q12)、PDGFRB(5q31-32)、PDGFR1(8p12)遺伝子変異でも好酸球増多をきたしやすい。これらは臨床的な表現型が異なる。(表)
  • また、T細胞異常による好酸球増多があり、T細胞性受容体遺伝子再構成やT細胞表面抗原異常をみとめることがある。